El 27 de septiembre de 1702, se instala un hospicio destinado al descanso de misioneros durante sus travesías en el septentrión novohispano.

En ese tiempo ya se impetraba la licencia del Rey de España, Felipe V, para erigirse como Colegio de Propaganda Fide, Fray Pedro de la Concepción Urtiaga, principal agente para esta fundación en las Reales Cortes, logro este propósito concediéndole la Cédula el 27 de enero de 1704.

El Comisario General de Indias, Fray Lucas Álvarez de Toledo, nombró Presidente y fundador a Fray Antonio Margil de Jesús, quien acompañado por cinco religiosos del Colegio de la Santa Cruz de Querétaro, llegaron a este lugar el 12 de enero de 1707, fecha en que se funda el Colegio Apostólico de Propaganda Fide de Nuestra Señora de Guadalupe de Zacatecas.

Se puede afirmar que el Colegio de Guadalupe, tercero de 36 de su genero, que florecieron a lo largo del continente americano, fue el más importante, ya que propicio la fundación de más de 50 misiones y 3 hospicios en una amplia zona que corre desde Zacatecas hasta las costas de California y Texas, y a mediados del siglo XVIII, hacia el Nuevo Santander.

Después de promulgadas las Leyes de Reforma, el 1 de agosto de 1859, el monasterio fue exclaustrado, a partir de ese acontecimiento parte del edificio fue convertido en cuartel, vecindad, caballeriza y fabrica de cerillos, en 1862 por moción de la Legislatura del Estado, el Ejecutivo de la Unión cedió todo el conjunto, huerta y potrero al Gobierno de Zacatecas, para que éste a su elección lo empleara en obras de beneficencia, erigiendo una escuela de artes y oficios, el asilo para niñas y un hospicio para huérfanos, finalmente debido a las gestiones del fraile José Guadalupe Torres, la parte que ocupaba el asilo de niñas fue cedida a los religiosos de la Provincia de los Santos Francisco y Santiago de Jalisco, estableciendo el 13 de agosto de 1953 los franciscanos un noviciado.

El 9 de septiembre de 1845, siendo Gobernador del Estado, Marcos de Esparza, la Legislatura concede el titulo a la cabecera municipal de «Villa de Guadalupe de Rodríguez».

Durante la segunda mitad del siglo XIX, empieza el crecimiento de la población, se consolido como una de las principales municipalidades del Estado, así mismo habría de constituirse en un centro industrial y de comercio, que con el estallido de la Revolución Mexicana, se vino en detrimento.

El 20 de enero de 1878, se inaugura el Hospicio para niños, el que sería la principal institución de beneficencia, además de un centro cultural y artístico, en el que se forjaron personajes distinguidos en el acontecer nacional.

Con la creación del Estado Libre y Federado de Zacatecas en 1823 y la promulgación de la primera Constitución local en 1825, pasa Guadalupe a formar parte del Partido de Zacatecas, junto con Vetagrande, Panuco y San José de la Isla.

Durante la segunda mitad del siglo XIX, empieza el crecimiento de la población, se consolido como una de las principales municipalidades del Estado, así mismo habría de constituirse en un centro industrial y de comercio, que con el estallido de la Revolución Mexicana, se vino en detrimento, y se recupero hasta el último tercio del siglo XX.

Durante la Revolución Mexicana, Guadalupe fue punto de retirada de las derrotadas fuerzas Federales, durante la Toma de Zacatecas de 1914; tiempo más tarde, fue punto de encuentro entre las fuerzas de Francisco Villa y la comisión de zapatistas, como un preámbulo a la Convención de Aguascalientes.

Luego de la promulgación por Venustiano Carranza de la Ley del Municipio Libre en diciembre de 1914, se suprime la Jefatura Política de Zacatecas, derogándose las figuras intermedias entre Presidentes Municipales y el Ejecutivo del Estado, creándose en septiembre de 1915, en Guadalupe la Junta de Administración Civil como un paso previo a la organización del Municipio Libre. Con la puesta en vigencia del artículo 115 de la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos de 1917 y el artículo 72 de la particular del Estado de Zacatecas de 1918, Guadalupe se erige en Municipio Libre, categoría vigente hasta nuestros días.